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所有抗生素中，氟喹諾酮類(lèi)抗生素（如恩諾沙星）和β-內酰胺類(lèi)抗生素（如青霉素）是最常見(jiàn)的耐藥原因，在大多數病原體中，這兩類(lèi)抗生素通常是抵御嚴重感染的第一道防線(xiàn)，其耐藥性直接導致了超過(guò)70%死亡。

常規抗生素一般通過(guò)阻斷細菌合成核酸、細胞壁、葉酸、蛋白質(zhì)等的途徑來(lái)殺滅細菌。在競爭過(guò)程中，細菌產(chǎn)生耐藥性的機制有以下五種：（1）改變細胞膜的通透性，阻塞親水性通道，阻止藥物進(jìn)入細胞；（2）把藥物經(jīng)外排作用泵出細胞外；（3）改變或修飾藥物作用的靶位，使藥物與細菌不能結合；（4）產(chǎn)生酶使藥物失活；（5）改變代謝途徑，即形成新的途徑代替原來(lái)被阻斷的代謝途徑來(lái)合成原來(lái)的代謝產(chǎn)物。

我國是世界上最大的抗生素生產(chǎn)和使用國，同時(shí)也是抗生素濫用和細菌耐藥性的重災區。抗生素濫用，特別是畜牧領(lǐng)域尤其嚴重，據報道，我國年用于畜牧和水產(chǎn)養殖業(yè)的抗生素超過(guò)50%。尤其在飼料禁抗背景下，養殖場(chǎng)普遍將飼用抗生素添加到現場(chǎng)生產(chǎn)當中用以預防和治療疾病。細菌耐藥性問(wèn)題導致越來(lái)越多的抗生素療效降低甚至無(wú)效和超級耐藥細菌的產(chǎn)生，而耐藥性可以通過(guò)畜禽產(chǎn)品和環(huán)境等途徑進(jìn)行傳播，引起交叉耐藥性，直接影響動(dòng)物源食品安全和人類(lèi)健康。

隨著(zhù)我國對抗生素耐藥性的重視和禁抗、減抗政策的實(shí)施，研發(fā)可行、高效、天然和安全的抗生素替代品是養殖相關(guān)行業(yè)急需解決的關(guān)鍵核心問(wèn)題。

抗菌肽

抗菌肽是一類(lèi)具有抗感染功能的生物活性肽，廣泛分布于生物體內，具有廣譜抗菌活性，是生物體先天性免疫防御系統組成部分，包括動(dòng)物、植物、真菌和細菌等真核和原核生物均能產(chǎn)生這種肽?？咕膶Σ≡⑸飶V泛的抗感染作用是其重要的生物學(xué)特性之一，許多研究表明，直接抑制或殺滅病原微生物和調節機體免疫功能是抗菌肽發(fā)揮抗感染作用的兩個(gè)主要途徑。此外，近年來(lái)研究發(fā)現，抗菌肽既有緩解腸道炎癥作用，又具有腸道屏障保護功能。隨著(zhù)對抗菌肽結構、功能和抗感染機制深入認識，正在極大的促進(jìn)抗菌肽的臨床研究和應用，抗菌肽已被認為是傳統抗生素的優(yōu)選替代品。

目前，大多數理論認為抗菌肽通過(guò)與細胞膜相互作用改變了脂雙層的構造，使膜蛋白凝聚、失活，形成離子通道，引起膜通透性改變，最后導致細菌死亡，此即細胞膜損傷（膜穿孔）機理，是絕大多數抗菌肽的抗菌機制，其作用機理的模型主要有桶板模型、地毯模型等。另外，也有理論認為，抗菌肽可作用于胞內，通過(guò)與細胞膜上存在的特異性受體及其他因子協(xié)同作用，抑制DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成、抑制胞內酶的活力、抑制細胞呼吸作用和細胞壁的形成等過(guò)程，最終造成胞內損傷或死亡?？傊?，多作用機制和多作用靶點(diǎn)的抗菌特性使細菌幾乎不可能對抗菌肽產(chǎn)生耐藥性。

相反，與抗生素相比，抗菌肽可減少抗生素耐藥基因的表達，高效控制多重耐藥細菌的產(chǎn)生。研究顯示，飼料中添加天蠶素，可顯著(zhù)降低羅非魚(yú)養殖中水、殘留物和魚(yú)肌肉樣品中多重耐藥細菌的產(chǎn)生以及菌屬和抗生素耐藥基因的關(guān)聯(lián)，其多重耐藥細菌數量比抗生素處理組減少了75%。因此，在養殖過(guò)程中，使用天蠶素代替抗生素（如磺胺嘧啶、土霉素和恩諾沙星等）可以減少產(chǎn)生抗生素耐藥基因和相應的多重耐藥細菌的風(fēng)險。

而且，近年來(lái)的研究表明，一些抗菌肽與常規抗生素具有協(xié)同作用。多重耐藥細菌的耐藥性機制是抑制常規抗生素分子進(jìn)入細菌細胞，從而導致抗菌失敗。與常規抗生素不同，抗菌肽靶向細菌細胞膜，產(chǎn)生膜不穩定或形成穿膜孔，最后導致細胞破裂。當抗菌肽與常規抗生素藥物聯(lián)合使用時(shí)，抗菌肽的膜穿孔特性可能會(huì )促進(jìn)常規抗生素進(jìn)入細菌細胞，作用于細胞內靶點(diǎn)，產(chǎn)生藥物協(xié)同活性，從而解除抗生素耐藥性。

據報道，抗菌肽P-113衍生物對耐萬(wàn)古霉素的屎腸桿菌、金黃色葡萄球菌和野生型大腸桿菌表現出強烈的抑菌效力，且和萬(wàn)古霉素呈現出協(xié)同增效作用。其原因在于革蘭氏陰性菌外膜的通透性屏障使萬(wàn)古霉素對陰性菌療效有限，但抗菌肽P-113衍生物可干擾革蘭氏陰性菌外膜，促進(jìn)萬(wàn)古霉素進(jìn)入細菌內部，并減少細菌內毒素釋放。

喹諾酮類(lèi)（如恩諾沙星、環(huán)丙沙星）作為DNA拓撲酶抑制劑抗菌藥物，它必須進(jìn)入細菌細胞內才具有抗菌活性，而革蘭氏陰性細菌對其經(jīng)外排泵機制將藥物泵到細胞外致其效果減弱或無(wú)效。陽(yáng)離子α-螺旋類(lèi)抗菌肽LL-37可穿透細胞膜，使更多的藥物分子進(jìn)入細胞內，最終發(fā)揮抗菌作用。

研究顯示：豬源抗菌肽PR-39對大腸桿菌、沙門(mén)氏菌、銅綠假單胞菌等常見(jiàn)畜禽病原菌均有一定的抑菌活性，并與阿莫西林、土霉素、硫酸鏈霉素三種抗生素之間存在協(xié)同殺菌效應，聯(lián)合使用效果良好。

表.抗菌肽與常規抗生素協(xié)同作用的相關(guān)研究